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definitions - Amantadine

amantadine

1.(Cismef)Amino-adamentane. Il est utilisé dans la chimioprophylaxie des infections grippales provoquées par le virus A, ainsi que dans le traitement de la maladie de Parkinson.

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Amantadine

                   
Amantadine
Amantadine
Général
Nom IUPAC tricyclo[3.3.1.13,7]décan-1-amine
No CAS 768-94-5
665-66-7 (HCl)
No EINECS 212-201-2
Code ATC N04BB01
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C10H17N  [Isomères]
Masse molaire[1] 151,2487 ± 0,0094 g·mol−1
C 79,41 %, H 11,33 %, N 9,26 %,
Propriétés physiques
T° fusion 180 °C
Précautions
SIMDUT[2]
Produit non contrôlé
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

L'amantadine est l'un des premiers médicament antiviraux (nom commercial Symmetrel d'Endo Pharmaceuticals), a été utilisé contre la grippe, pour la maladie de Parkinson et en cours d'évaluation dans la récupération des traumatismes cérébraux sévères. D'après le centres américain pour la prévention et le contrôle des maladies, 100 % des pandémies saisonnières H3N2 et les autres échantillons de 2009 testés ont montré des résistances aux adamantanes et l'amantadine n'est plus recommandé dans le traitement de la grippe.

En 2005 et 2006, en Amérique du Nord notamment, la résistance à l'amantadine des virus de la grippe A en circulation a fortement augmenté.

En Amérique du nord, selon le CDC, l'oseltamivir reste efficace contre les virus H3N2 qui sont devenus résistants à l'amantadine.

Aux états unis, il est autorisé par la FDA comme médicament antiparkinsoninenn aussi. Cet usage est controversé, en 2003, une revue de la Cochrane a conclu qu'il n'était pas efficace dans cet usage [3]

Sommaire

  Histoire

L'amantadine a été approuvée par la FDA américaine en 1966 comme agent préventif contre la grippe asiatique et finalement a reçu une autorisation pour le traitement de la grippe à Influenza A chez les adultes[4][5][6][7]. En 1969, on a aussi découvert par accident que cette molécule diminuait les symptômes de la maladie de Parkinson, les syndromes extrapyramidaux iatrogènes (par exemple à cause des neuroleptiques) et l'akathisie.

  Fonctionnement

  Grippe

Le médicament inhibe la réplication du virus ;

  1. en empêchant la fusion entre la capside du virus A de la grippe et la membrane plasmique de la cellule cible.
  2. en se fixant à la protéine-canal ionique de la nucléocapside du virus de la grippe, appelée M2 (absente chez le virus B). On pense que cette protéine régule le pH du virus (c'est en s'acidifiant que le virus détruit son emballage et libère ses 8 fragments d'ARN pour infecter la cellule qu'il a pénétrée). Cette protéine interviendrait aussi dans la conformation de l'hémagglutinine, qui permet la fixation du virus à la cellule cible.

  Parkinson

L'amantadine est un antagoniste faible des récepteurs des récepteurs au glutamate de type NMDA, elle augmente la libération de dopamine et bloque la réabsorption de dopamine. Cela en fait un traitement de la maladie de Parkinson faible. En 2003, une revue de la Cochrane a conclu qu'il n'était pas efficace dans cet usage [3].

  Utilisation hors AMM

L'amantadine est fréquemment utilisée hors AMM pour traiter les syndromes de fatigue chronique chez les patients atteints de sclérose en plaque[8]. Par ailleurs, il a été utilisé de manière anecdotique dans le traitement des THADA [9]. Quelques données ont montré que l'amatadine peut aider à diminuer les dysfonctions sexuelles induite par les ISRS[10],[11],[12].

  Utilisation possible dans la récupération après traumatisme grave cérébral

Une étude internationale publiée en février dans le New England Journal of Medicine [13] a montré que l'amantadine pourrait améliorer la récupération chez les patients avec un trouble de conscience prolongé (état végétatif ou conscience minimale) après un traumatisme cérébral.

  Résistances

Les antiviraux étant de plus en plus utilisés, y compris pour la volaille, le porc, l’apparition de résistances chez les virus grippaux qui ont un taux de mutations exceptionnel n'est pas surprenant.

  Premier exemple

  • Au Canada, trois (1,3 %) parmi 224 isolats du virus de la grippe A de souches naturelles étudiés au la saison 1998-1999 se sont montrés résistants à l'amantadine ;
  • 2 de ces souches virales résistantes ont été isolées chez des personnes traitées à l'amantadine au moment des prélèvements (pas de données dans le 3e cas).
  • Sur 60 isolats recueillis lors de foyers grippaux dans des maisons de soins, 15 (25 %) présentaient des mutations associées à une pharmacorésistance.
  • L'analyse des 18 souches résistantes a révélé que neuf d'entre elles étaient porteuses d'une mutation de l'acide aminé à la position 26 (Leu à Phe), deux à la position 27 (Val à Ala), et sept à la position 31 (Ser à Asn) de la protéine M2(5).)

  Second exemple

  • Une autre étude montre que la résistance provient bien d’une adaptation du virus par mutation.
  • Des virus pharmacorésistants sont rarement détectés dans des isolats de souches naturelles (dans moins de 1 % des cas). Mais 25 % des patients traités à l'Amantadine qui étaient infectés par le virus A(H3N2) excrétaient une souche résistante du virus[14].

Pour ne pas générer de telles résistances, le Canada a donc accumulé assez de Tamiflu pour traiter un habitant sur 2 (en 2005), mais l’influenza A semble aussi pouvoir développer des résistances au Tamiflu (voire des résistances croisées).

  Effets secondaires

L'amantadine est aussi utilisée contre la maladie de Parkinson. Elle a souvent montré des effets neurologiques (nervosité, insomnie, voire confusions et hallucinations, et plus rarement convulsions). Chez des sujets âgés, les effets sur le cerveau ont été 10 fois plus fréquents avec l'amantadine (environ 20 %) qu'avec la rimantadine (environ 2%)[15].

De plus, à la différence de la rimantadine, l'amantadine est tératogène et embryotoxique chez le rat pour des doses de 50 mg·kg-1 (plus de 10 fois les doses thérapeutiques)... mais non tératogène chez le lapin.

  Contre-indications

L'amantadine se fixant sur des protéines transmembranaires, elle ne peut être filtrée et éliminée par le rein : par conséquent, elle est à proscrire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, sous peine de s'accumuler de façon pathologiques dans différents organes (foie, cerveau, cœur) et de les léser.

  • nouveau-né et enfant de moins de un an
  • grossesse
  • hypersensibilité médicamenteuse connue à l'amantadine ou ses dérivés
  • associations avec neuroleptiques anti-émétiques.

  Autre indication

Elle est utilisée également dans les troubles de la conscience post traumatiques avec une certaine efficacité[16] en accélérant la récupération[17]. Le mécanisme d'action n'est pas clair mais il semble que la molécule augmente la secrétion de dopamine dans certaines structures cérébrales[18].

  Références

  1. Masse molaire calculée d’après Atomic weights of the elements 2007 sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « Amantadine » dans la base de données de produits chimiques Reptox de la CSST (organisme québécois responsable de la sécurité et de la santé au travail), consulté le 24 avril 2009
  3. a et b Niall J Crosby, « Amantadine in Parkinson's disease », dans Cochrane Database of Systematic Reviews, 2003 [lien DOI] 
  4. David A. Hounshell and John Kenly Smith, "Science and Corporate Strategy: Du Pont R&D, 1902-1980", 1988, Cambridge University Press, p. 469.
  5. "Sales of flu drug by du Pont unit a 'disappointment'" (Last accessed May 19, 2008.) October 5, 1982, The New York Times.
  6. T. Maugh, « Panel urges wide use of antiviral drug », dans Science, vol. 206, no 4422, 1979, p. 1058–60 [lien PMID, lien DOI] 
  7. T. H. Maugh, « Amantadine: an Alternative for Prevention of Influenza », dans Science, vol. 192, no 4235, 1976, p. 130–1 [lien PMID, lien DOI] 
  8. RA Cohen, « Amantadine treatment of fatigue associated with multiple sclerosis », dans Archives of neurology, vol. 46, no 6, 1989, p. 676–80 [lien PMID] 
  9. Hallowell, Edward M. and John J. Ratey, Delivered from Distraction: Getting the Most out of Life with Attention Deficit Disorder (2005), pp. 253-5 ISBN 0-345-44230-X
  10. Shrivastava RK, Shrivastava S, Overweg N, Schmitt M, « Amantadine in the treatment of sexual dysfunction associated with selective serotonin reuptake inhibitors », dans Journal of clinical psychopharmacology, vol. 15, no 1, 1995, p. 83–4 [lien PMID, lien DOI] 
  11. Balogh S, Hendricks SE, Kang J, « Treatment of fluoxetine-induced anorgasmia with amantadine », dans The Journal of clinical psychiatry, vol. 53, no 6, 1992, p. 212–3 [lien PMID] 
  12. Keller Ashton A, Hamer R, Rosen RC, « Serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction and its treatment: a large-scale retrospective study of 596 psychiatric outpatients », dans Journal of sex & marital therapy, vol. 23, no 3, 1997, p. 165–75 [lien PMID, lien DOI] 
  13. www.nejm.org
  14. www.phac-aspc.gc.ca
  15. Arch Intern Med;160:1485-1488
  16. Whyte J, Katz D, Long D et al. Predictors of outcome and effect of psychoactive medications in prolonged posttraumatic disorders of consciousness: a multicenter study, Arch Phys Med Rehabil, 2005;86:453-462
  17. Giacino JT, Whyte J, Bagiella E et al. Placebo-controlled trial of Amantadine for severe traumatic brain injury, N Engl J Med, 2012;366:819-826
  18. Peeters M, Page G, Maloteaux JM, Hermans E, Hypersensitivity of dopamine transmission in the rat striatum after treatment with the NMDA receptor antagonist amantadine, Brain Res, 2002;949:32-41
   
               

 

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